1921年5月5日，孙中山在广州就任中华民国大总统，设总统府于越秀山南麓（今广州中山纪念堂所在地），第二次在广州建立革命政权。
1922年6月16日，陈炯明部在广州叛乱，将总统府夷为平地。孙中山脱险后登永丰舰指挥平叛。
孙中山逝世后，全国民众在孙中山生前生活、工作和战斗过的地方纷纷建立纪念地，兴建中山公园、中山路，营造楼堂馆所，以纪念这位伟大的革命先行者。1925年4月13日，胡汉民发表《致海外同志书》，明确提出筹建中山纪念堂的计划，号召人民“以伟大之建筑，作永久之纪念”，踊跃募捐。
为了高标准、高质量建设广州中山纪念堂，1926年1月，广州国民政府成立“建筑孙总理纪念堂委员会”，公开登报向海内外悬奖征求纪念堂纪念碑图案。经评定，吕彦直的设计图获首奖。
1928年3月22日，中山纪念堂工程动工兴建。经过三年半的施工，1931年10月10日，中山纪念堂竣工。
1931年11月19日至1931年12月4日，中国国民党（粤）第四次代表大会在中山纪念堂开幕。
1938年6月8日，中山纪念堂继前一日遭日军飞机轰炸后再次被袭，燃烧弹一处落在西台阶，另一处弹片穿透建筑物后墙，所幸对建筑物结构没有造成破坏。
1945年9月16日,侵粤日军在广州中山纪念堂签字投降。
1956年11月12日，广东省、广州市各界人民代表5000多人在广州中山纪念堂举行大会，隆重纪念孙中山诞辰90周年。
1958年1月，毛泽东和董必武在广州中山纪念堂参观并接见群众。毛泽东称赞中山纪念堂是中国人自己设计、自己施工建造的伟大建筑物。
1965年7月16日，周恩来与陈毅在广州中山纪念堂观看大型革命舞蹈史诗《东方红》。
1975年6月10日，中共广东省委在中山纪念堂召开广播大会传达国家领导人邓小平的重要指示。
1985年3月13日，中山纪念堂举办改革开放以来第一场商业性演出——罗文演唱会，原定六场的演出增至七场。
1998年，中山纪念堂进行建成以来最大规模的综合整治维修。
2000年3月，广州市市长林树森题字“纪念堂之夜”，纪念堂的文化演出事业空前繁荣。
2001年7月10日，中山纪念堂晋身全国重点文物保护单位。
2006年10月12日，台湾中国国民党名誉主席连战在参观广州中山纪念堂时题字：“兰香逸，重薝举，华表千载存高志”。
